En Marvel’s Spider-Man, Insomniac Games ha hecho una revisión al universo de Spidey. Aquí el alcalde de Manhattan es Osborn, el propietario de las empresas Oscorp. Fisk es uno de los mafiosos más importantes, que dirige la ciudad desde las sombras. Hoy ya hace ocho años que Peter Parker adquirió sus poderes arácnidos, que le permiten ser el héroe anónimo Spider-Man. Su objetivo es acabar con el imperio de los bajos fondos construido por Wilson Fisk, y en nuestra primera misión se nos encomendará derrotarlo. Lo que Peter no se espera es la cantidad de delincuentes que intentarán hacerse con el control, entre ellos Mr. Negativo y su ejército de demonios.
Spidey durante este tiempo ha ido conociendo y haciendo amigos, como son Electro, Rhino, Buitre y Escorpión. Estos formarán parte de los seis siniestros a los que nos enfrentaremos en varias ocasiones. Algunas veces incluso cooperarán para derrotar a Spider-Man. MJ formará parte del Daily Bugle, deberá investigar lo que sucede en Manhattan para sus artículos. Tía May colaborará en un centro de beneficencia. Miles es otro personaje que controlaremos, aunque su importancia es bastante secundaria.
